TCR在癌症免疫治疗中研究实例

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我们先来看第一个方面：在癌症免疫治疗中的发现。

癌症免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（比如PD-1/PD-L1抑制剂）的出现，彻底改变了很多癌症的治疗格局。而单细胞TCR分析在其中扮演了“侦探”和“导航员”的关键角色，帮助科学家们理解治疗为什么有效、为什么会失败，以及如何改进治疗策略。

以下是一些应用实例：

  1. 精准识别并描绘“抗癌特种兵”——肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）：

    • 发现：肿瘤组织中其实混杂着很多T细胞，它们被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。但并非所有TILs都在积极对抗癌症。单细胞TCR分析能够同时读取单个TIL的TCR序列和其完整的基因表达谱。
    • 应用：
      • 找出“功勋卓著”的T细胞克隆：通过分析TCR序列，可以识别出在肿瘤中显著扩增的T细胞克隆，这些通常是针对肿瘤抗原的“主力军”。
      • 描绘这些“主力军”的“画像”：结合基因表达数据，科学家可以了解这些关键T细胞克隆处于什么样的状态。比如，它们是充满活力的效应T细胞（正在积极杀伤癌细胞），还是已经“筋疲力尽”的耗竭T细胞（Exhausted T cells，虽然识别肿瘤但功能受损），或者是能够长期提供保护的记忆T细胞。
      • 案例：研究发现，在对免疫治疗有反应的患者肿瘤中，往往能找到一群特定的、具有“耗竭前体细胞 (precursor exhausted)”表型的CD8+ T细胞克隆。这些细胞虽然也表达一些耗竭标记，但仍保留了一定的增殖和杀伤潜力，并且在PD-1抑制剂治疗后能够被“重新激活”并扩增，从而有效控制肿瘤。单细胞TCR分析使得我们能够精确地将这些特定TCR克隆与这种关键的细胞状态联系起来。

  2. 追踪免疫治疗过程中T细胞克隆的“人生轨迹”：

    • 发现：免疫治疗的效果不是一蹴而就的，T细胞的反应是一个动态变化的过程。
    • 应用：
      • 监测克隆演变：通过在治疗前、治疗中、治疗后对患者的血液或肿瘤样本进行单细胞TCR分析，科学家可以追踪特定T细胞克隆（由其TCR序列定义）的数量变化和状态转变。
      • 揭示响应机制：例如，研究显示，在对PD-1抑制剂有反应的黑色素瘤患者中，治疗后肿瘤内不仅有原有T细胞克隆的扩增，有时还会出现新的、之前未被检测到的T细胞克隆的涌现和浸润。单细胞TCR分析还能告诉我们这些扩增或新出现的克隆具体是什么类型的T细胞，它们表达了哪些关键的效应分子或检查点分子。
      • 理解耐药机制：对于治疗无效或产生耐药的患者，单细胞TCR分析可以帮助揭示原因，比如有效的抗肿瘤T细胞克隆未能成功扩增，或者它们虽然扩增但迅速进入了深度耗竭状态，无法发挥作用。

  3. 指导新型T细胞疗法的开发：

    • 发现：如果我们能找到那些TCR识别肿瘤特别“精准狠”的T细胞，就可以把这些TCR利用起来。
    • 应用：
      • 筛选“精英TCR”：通过单细胞TCR分析，可以从那些成功清除肿瘤或对免疫治疗反应良好的患者的T细胞中，筛选出具有高效肿瘤识别能力的TCR序列。
      • 赋能工程化T细胞：一旦找到了这些“精英TCR”，就可以通过基因工程技术将编码这些TCR的基因导入患者自身的T细胞（或者健康的供体T细胞）中，制造出大量能特异性攻击癌细胞的“定制T细胞”，这就是所谓的TCR-T细胞疗法。单细胞TCR分析不仅提供了TCR序列，其偶联的转录组数据还能帮助评估这个TCR所在原始细胞的功能特性，进一步指导筛选。

  4. 发现新的免疫治疗靶点和生物标志物：

    • 发现：通过比较响应者和非响应者体内T细胞的TCR库特征及其基因表达谱，可以找到与治疗效果相关的潜在靶点或预测标志物。
    • 应用：例如，如果发现某一类具有特定基因表达特征（比如高表达某些细胞因子或趋化因子受体）的T细胞克隆在响应者中显著富集，那么这些基因或通路就可能成为未来增强免疫治疗效果的新靶点。同时，特定的TCR库特征（如克隆多样性、特定克隆的丰度）也可能作为预测患者是否会对免疫治疗产生反应的生物标志物。